VWF-geenistä tunnistetun uuden variantin uskotaan olevan todennäköisin syy 2-tyypin von Willebrandin tautiin saksanseisojilla

Von Willebrandin tauti (vWD) on yleisin perinnöllinen verenvuotosairaus koirilla, joka johtuu veren hyytymistekijän, von Willebrand -tekijän (vWF), epänormaalista määrästä tai laadusta plasmassa. Viisi eri VWF-geenin varianttia on yhdistetty taudin eri muotoihin, tyyppiin 1, 2 ja 3 koirilla. Viime kuussa julkaistussa tutkimuksessa kuvattiin uusi variantti, jota pidetään todennäköisimpänä syynä tyypin 2 von Willebrandin tautiin lyhyt- ja karkeakarvaisilla saksanseisojilla (Vos-Loohuis M ym. 2017). 

Aikaisemmassa tutkimuksessa VWF-geenissä kuvatun c.4937G variantin havaittiin olevan yhteydessä autosomaalisesti resessiivisesti periytyen tyypin 2 vWD:n saksanseisojilla (Kramer JW ym.2004). Sama variantti on sen jälkeen löytynyt monesta muustakin koirarodusta meidän tutkimusten (Donner J ym. 2016) ja muiden toimesta. Kyseisen variantin esiintyminen kiinanharjakoirilla ilman tautiassosiaatiota sai Utrechtin yliopiston tutkijat uudelleen tutkimaan tautia saksanseisojilla, jonka seurauksena he kuvasivat VWF-geenistä toisen patologiseksi ehdotetun c.1657G variantin, joka oli näillä koirilla täysin kytkeytynyt aikaisemmin kuvatun c.4937G variantin kanssa. Tämä uusi variantti sijaitsee evolutiivisesti konservoituneella alueella geenissä, ja muutosta tällä alueella pidetään vahingollisena vWF-toiminnolle. Kiinanharjakoirilla ei esiinny uudempaa kuvattua varianttia, jota on nyt ehdotettu todennäköisimpänä kausaalisena varianttina tyypin 2 vWD:n saksanseisojilla. Aikaisemmassa tutkimuksessa ei tehty koko VWF-geenin koodaavan alueen sekvensointia, jonka vuoksi toinen mutaatioista jäi huomaamatta. Alkuperäinen c.4937G variantti, joka on mukana MyDogDNA-testipaneelissa, on toiminut ja jatkaa toimivana merkkigeeninä vWD tyypin 2 statuksen testauksessa saksanseisojilla. On todennäköistä, että testattu c.4937G ei ole kytkeytyneenä eri rotutaustassa, kuten on osoitettu kiinanharjakoirissa. Toistaiseksi ei vielä tiedetä muita rotuja, joissa c.4937G variantti olisi täysin kytkennässä kausaaliseksi ehdotetun c.1637G variantin kanssa tai ennustaisi alttiutta vWD:lle. 

Kaikki MyDogDNA-testipaneelin avulla tehdyt varianttilöydökset uusista roduista varmistetaan aina toisella teknologialla ja esitetään ”Uudet rodussa mahdollisesti esiintyvät sairaudet” -kategoriassa. Jotta varianttilöydös voitaisiin katsoa kuuluvaksi ”Rodussa tunnetut sairaudet” -listalle meidän standardiemme mukaan, on variantti täytynyt kuvata kyseiselle rodulle merkitsevänä tieteellisessä artikkelissa tai myöhemmin todettu kyseisessä rodussa kliinisesti merkitseväksi omissa jatkotutkimuksissamme.

Genoscoperilla ja myös muissa laboratorioissa c.4937G varianttia, joka ennustaa vWD-statusta saksanseisojilla, on tunnistettu muistakin roduista. Meidän standardiemme mukaisesti olemme tehneet kliinisiä tutkimuksia uusissa roduissa tavatuille mahdollista riskigenotyyppiä ilmentäville yksilöille yhteistyössä koiran omistajien kanssa. Lisäksi olemme kutsuneet tutkimuksiimme koiria, joilla on kliinisesti todettu verenvuototauti (http://www.mydogdna.com/fi/blogi/kliininen-nakokulma-verenvuototaudit). Kliinisissä tutkimuksissamme olemme havainneet vWF:n pitoisuuden muuttuneen yhdellä uudella rodulla, ja tutkimuksia on meneillään useassa muussa rodussa. Sen sijaan myös meidän, kuten Utrechtin yliopistossakin tehdyssä tutkimuksessa, kiinanharjakoirissa yhteyttä c.4937G variantin ja kliinisen taudin välillä ei ole voitu osoittaa. Tutkimassamme rodussa, jossa vWF pitoisuus on havaittu poikkeavaksi, tutkimusryhmämme selvittää seuraavaksi esiintyykö rodussa myös c.1657G varianttia, joka voisi edelleen vahvistaa kyseisen variantin yhteyttä kliiniseen taudinkuvaan. Tämän lisäksi tulemme tarkoin selvittämään c.4937G variantin soveltuvuutta tunnistaa mahdollisissa uusissa roduissa vWD tyyppi 2:sta.

MyDogDNA paneeliseulonta on tehokas tapa kartoittaa tautivarianttien esiintymistä koirapopulaatiossa, ei pelkästään uusien mahdollisten tautien tunnistamiseksi uusista roduista, vaan myös kriittisesti ja kattavasti arvioimaan kuvattujen tautiassosiaatioiden vahvuutta laajasti taustaltaan erilaisissa koirissa. Tämän lisäksi jatkamme edelleen kliinisten jatkotutkimusten tärkeyden korostamista tautivarianttilöydöksille uusista roduista ennen tautivariantin huomioimista jalostusvalinnoissa.

Utrecht yliopiston julkaiseman vWD tyypin 2 tutkimukseen ja meidän omien tutkimuksiimme pohjaten olemme päättäneet tarjota c.4937G variantin testaukseen perustuvaa vWD tyyppi 2 testiä ainoastaan saksanseisojille ja niille uusille roduille, joissa meidän omissa tutkimuksissa olemme nähneet yhteyden variantin ja kliinisen vWD tyyppi 2:n ilmenemisen välillä. 

 

Viitteet:

Kramer JW, Venta PJ, Klein SR, Cao Y, Schall WD, Yuzbasiyan-Gurkan VA. von Willebrand's factor genomic nucleotide variant and polymerase chain reaction diagnostic test associated with inheritable type-2 von Willebrand's disease in a line of german shorthaired pointer dogs. Vet Pathol 41(3):221-228, 2004.

Donner J, Kaukonen M, Anderson H, Möller F, Kyöstilä K, Sankari S, Hytönen MK, Giger U and Lohi H. Genetic panel screening of nearly 100 mutations reveals new insights into the breed distribution of risk variants for canine hereditary disorders. PlosONE, 1(8): e0161005. doi:10.1371/journal.pone.0161005, 2016. Linkki julkaisuun

Vos-Loohuis M, van Oost BA, Dangel C, Langbein-Detsch I, Leegwater PA. A novel VWF variant associated with type 2 von Willebrand disease in German Wirehaired Pointers and German Shorthaired Pointers. Animal Gen. doi:10.1111/age.12544, 2017.